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东京医科齿科大学 (TMDU) 的研究人员发现，用反义寡核苷酸治疗脑部疾病引起的副作用与钙平衡改变有关

针对一系列脑部疾病的一种有前途的疗法涉及反义寡核苷酸 (ASO)——可以调节 RNA 和改变蛋白质生产的特殊分子——直接注射到大脑和脊髓周围空间的脑脊液中。不幸的是，当像这样注射 ASO 时，它们通常会引起严重的副作用。在最近发表在《分子疗法——核酸》上的一项研究中，日本研究人员透露，这种副作用是由大脑中的钙失衡引起的，可以通过钙平衡调节剂来改善。

许多脑部疾病被认为是由特定蛋白质引起的。可以创建 ASO 以与为疾病相关蛋白质提供模板的 RNA 结合，通常目的是制造更多或更少的蛋白质。为了仅改变大脑中的蛋白质生成，然后将 ASO 直接注射到患者的脑脊液中，脑脊液在整个大脑和脊髓中及其周围流动。然而，目前只有一种此类 ASO 疗法可用于治疗脊髓性肌萎缩症。许多其他有前途的 ASO 会引起神经毒性(也就是说，它们会导致意识或运动功能障碍)，这是令人不快的，有时甚至是危及生命的副作用。由于这种神经毒性的原因相对未知，因此治疗与 ASO 相关的神经毒性或创造具有低神经毒性的新 ASO 很困难。

“我们使用了三种不同的 ASO，我们知道它们具有神经毒性，并将它们注射到小鼠的脑脊液中，”主要作者 Chunyan Jia 说。“小鼠表现出许多表明急性神经毒性的异常行为，这些行为与钙水平的变化相关，正如在其他神经元细胞实验中所测量的那样。”

具体来说，当使用具有神经毒性的 ASO 处理细胞时，它们会降低细胞内游离钙的水平。重要的是，这些减少与小鼠的神经毒性水平有关。结果表明，细胞内的钙水平对于调节 ASO 神经毒性很重要，并提出了改变钙平衡以降低神经毒性的方法。

“我们的研究结果对于开发有效且有害副作用更少的 ASO 疗法具有重要意义，”资深作者 Kotaro Yoshioka 解释说。

“除了建议可以与 ASO 一起使用以降低神经毒性的药物外，我们还报告了 ASO 中的某些核苷酸序列与更大的神经毒性之间的关系;在为临床选择潜在的 ASO 时，这些信息可能会有用。” 研究组主任 Takanori Yokota 说。

鉴于许多神经系统疾病无法治愈或有效治疗，开发新的治疗药物非常重要。这项研究的结果将为更多基于 ASO 的副作用更少的疗法铺平道路，并且还有望改善非常罕见的脑部疾病的 ASO 开发管道。